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这个故事最初出现在科普的青年问题。金博宝网址目前用户可以访问整个数字版在这里,或点击这里订阅。

一只矮胖的黑老鼠乐高积木周围的一小塔称作Snuffles,以此,转身离开,然后回来再鼻塞。他18个月大,一个老年人,在啮齿类动物方面。而且它变得很难保持它的所有直。难道这些块很熟悉他吗?他有没有见过这个东西之前?

他有点糊涂,但那不是他的错。在他小小的大脑里几乎没有新的神经元诞生。那些曾经枝繁叶茂,枝繁叶茂,互相交织和连接的细胞,现在变得稀疏而贫瘠。

这个乐高测试通过监控他的行为间接测量了这些身体变化。当某一年龄的老鼠变得健忘时,它们会花更多的时间查看以前见过的小玩意——那些东西只需要快速瞥一眼就可以了。安装在天花板上的摄像机和激光探测器捕捉并量化这些停顿和摇摆。

阿拉纳霍洛维茨,加州大学旧金山分校的研究生进行这项实验的FaceTime游,把她的手机摄像头,一直到鼠标的枪口。他的眼睛是朦胧的,像一个老酒鬼的。他可能还没有打扮了一番近日,她说。他的上衣看上去破旧和磨损。你可能永远看着面前的老人鼠标,但如果你这样做,这一切,变薄皮毛,朦胧的眼睛,犹豫,将是令人沮丧的熟悉。他鼓励可惜。想通过沙漏砂,小家伙。

但在这个由神经生物学家索尔·维勒达领导的实验室里,没有人会为灰胡子鼠叹息或闷闷不乐。在这里,衰老不是一种悲叹命运的悲哀;这是一个有待解决的问题。至少对于老鼠来说,这个团队已经想出了如何逆转时间带来的伤害。

秘密就在那些细小的血管里。在过去15年里的一系列研究中,维尔达和其他来自斯坦福大学和哈佛大学等志同道合的实验室的研究人员发现,当注入年轻老鼠的血液时,年老老鼠愈合得更快,移动得更快,思考得更好,记住得更多。这项实验几乎逆转了研究小组迄今为止发现的衰老的每一个指标:它修复了心脏衰竭的迹象,促进了骨骼愈合,使胰腺细胞再生,加速了脊髓修复。“这听起来很耸人听闻,几乎像伪科学,”维勒达说。这是几十年来最具争议的衰老研究之一。

这些研究,其使用称为联体,轮流到小鼠血液中的文字兄弟,表明老龄化并非是不可避免的一种特殊的手术方法。这不是时间的箭头。这是生物学的,因此这是我们在理论上可以改变。The attempt to turn back the clock in living bodies “is probably the most revolutionary experiment that biologists have done,” says Stanford professor of neurology Tony Wyss-Coray, who was Villeda’s graduate supervisor and still leads blood-based research on Alzheimer’s disease and cognitive decline. “It supports this notion that it is possible to reassemble and fix things that we thought are doomed to die.”

我们知道,血液确实具有某种炼金术,可以恢复和重塑肉体,或加速其腐烂。

当然,本杰明·巴顿并不自然。但维勒达反驳说,变老也不是:“它是最人为的构造。”在此之前,只有极少数人能活到90岁或100岁。现在,在富裕国家,这变得非常普遍。有了抗生素、疫苗、公共卫生措施和稳定的食物供应,工业化国家让衰老这个漫长而缓慢的告别变得司空见惯,随之而来的还有骨质疏松、老年痴呆症、糖尿病和心力衰竭等后果。年轻一代的研究,就像一些血腥的童话故事,悄悄告诉我们有一天会有一种神奇的药丸可以解决这一切。情节的转折:那血腥的青春之泉一直在我们体内。

像维莱达生物学家只是还没有想通了,为什么这一切的交易运作。

血液本身不会成为治疗老年疾病的方法。它太混乱,太复杂,太危险。但由于这些实验室的发现,我们知道,在年轻的静脉中,有一些信号在唤醒自然机制,以修复和恢复身体。一旦研究人员能够识别并调整这些神秘因素,它们将成为宝贵的药物。

维莱达的特别小组正在申请联体来解决所有的最艰难的任务:固定的老人的大脑。他的团队也在测试是否有其他生理上的好处,像那些禁食或运动带来的,可以在血液中被发现并提炼成养老救济。“我们知道有这个大海捞针,”他说。“我们只需要弄明白。”


血液能传授生机与活力有着悠久而令人反胃的历史。老普林尼(Pliny the Elder)在一世纪的罗马写道,癫痫患者狼吞虎咽地吃着受伤的角斗士的鲜血。类似的主题经常出现在欧洲的传说中:据说15世纪病重的教皇英诺森八世与三个牧童交换了血液;此后不久,这四人都去世了。

1628年,英国内科医生威廉·哈维绘制出循环系统图后,体液交换成为一种时尚。在法国和英国,有进取心的原始科学家把动物和动物联系在一起,把动物和人联系在一起,等等,等等。他们的假设是血液可以重塑肉体。例如,在1666年,具有传奇意义的自然哲学家罗伯特·博伊尔提出,将胆小狗的血液注入凶猛的狗,可能会缓和野蛮野兽的本性。

1667年,伦敦皇家学会(London 's Royal Society)主持了一项公开实验。在实验中,一名外科医生付钱给一名患有精神疾病的男子,让他通过羽毛笔和银管与一只活羊联系几分钟。也许温顺的羔羊的精华可以减轻他的不安,他这样想。事后,那家伙确实“觉得自己很好”,至少根据那外科医生的说法是这样。据说,他接着就在酒馆里把钱花光了。(羊的感受没有被记录下来。)

几个月后,一名法国人死于输血,让这些血迹斑斑的船帆喘不过气来。教皇本人(这次是无辜的十一世)在1679年终止了这种做法。

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欧文根特

19世纪早期出现了新一轮的输血科学,这一次的科学严谨多了。这些实验帮助建立了第一个关于如何防止受伤士兵失血过多或母亲在分娩中死亡的真正知识。但直到1864年,一位从事皮肤移植工作的巴黎医生才出现了真正的异种共生现象:两种生物的血液供应持续地混合在一起。

由于知道红色物质流经每个器官和组织,科学家们从那时起就使用这项技术来研究全身状态,如肥胖和辐射病等全身疾病。如果你把生病的动物的血液转移到健康的动物身上,而那个动物也生病了,这表明血液中的某些可溶因子起了作用。反过来,这些知识可以帮助你缩小疾病或状况的病因。例如,在1958年,科学家们将一种易蛀牙的老鼠与另一种自然抗蛀牙的老鼠联系起来,以测试血液中的某种物质是否可能解释了这种差异。至少在这种情况下,血液交换没有影响。

在20世纪50年代,异慢性异种共生(Heterochronic parabiosis)首次被用于研究衰老。异慢性异种共生是指研究人员将两个处于不同生命阶段的动物配对。但到了20世纪90年代,它在很大程度上被遗忘了——直到斯坦福大学让它重新回到地图上。


老龄化影响事事处处,一次。头发变白,骨头变弱,心脏颤抖。在细胞内部,DNA复制出现故障和停滞,蛋白质凝结成粘稠的团块。同时,像成体干细胞这样的自然修复机制不再急于替换死亡或受伤的组织。所有这一切或多或少都是同步发生的,就好像某个系统范围内的信号告诉整个身体进入管道。

这种有组织的衰老过程在1993年还是一个谜,当时在加州大学旧金山分校(UCSF)的生物学家辛西娅·凯尼恩(Cynthia Kenyon)发现,只要改变蛔虫的一个基因,它的寿命就会增加一倍。她的发现帮助启动了关于衰老的现代研究,但很快就清楚了,单基因或单蛋白质的方法是行不通的,至少对哺乳动物是行不通的。斯坦福大学的Wyss-Coray说:“我们开始意识到,人体不是单个分子的简单组合,而是一个极其复杂的生理机器。”

但究竟是什么,协调本系统的毁灭?研究员斯坦福神经学家托马斯·兰多的理由是,这是有道理的血液看,生化诸如此类的东西是女巫的酿造出来沐浴身体,小指脚趾食指。主要是水,养分和红细胞,什么通过我们的静脉运行也传送巨大的多种信号分子协调代谢,免疫反应,战斗或逃跑反应,以及无数其他活动。

基于血液传播因素可能协调衰老过程的理论,兰多和他实验室的两位博士后——迈克尔·康博伊和伊瑞娜·康博伊夫妇团队——转向了异慢性异种共生。在这个令人毛骨悚然但很简单的过程中,外科医生从两只被麻醉的老鼠的侧面切开,然后将它们并排缝合并缝合在一起。因为这些实验动物是近亲繁殖的,它们的免疫系统不会互相攻击。当伤口愈合时,他们的血管连接在一起,两人共享了血液供应。

连在一起的弗兰肯老鼠学会了一起吃饭,一起筑巢,像在进行三条腿的赛跑一样四处游荡。他们的身体开始改变。老老鼠的毛变得更厚更丝滑。它能更快地把被褥刮到一起。年轻的伙伴失去了速度,变得犹豫。

该研究小组2005年的发现发表在自然,引起了轰动。它是这样的:如果一只年老的老鼠的腿被一块干冰冰冻了,负责肌肉修复的细胞就不会有太大的反应;活跃细胞的数量只增加10%左右。但在异源异种共生之后,有两倍多的细胞会对伤害做出反应——类似于幼小动物的反应。老年老鼠的肝脏也表现出类似的活跃的细胞更替。

作者们也有大脑数据,但这还太初级,无法纳入论文。到2005年,长期以来认为成人大脑不能产生新细胞的教条已经软化:研究表明,包括海马体在内的某些区域可以产生新的神经元,但实际上恢复功能的说法仍然让大多数人感到惊讶。

索尔-维莱达型材式插图
神经生物学家索尔维莱达是在青年在我们的血液里流淌的灵药许多归零之一。欧文根特

在Rando的论文发表后不久,当时只有25岁的Villeda就回到了Wyss-Coray的实验室,在斯坦福大学同一栋楼的一层。维尔达是危地马拉移民的儿子,他在洛杉矶的公立学校接受教育,在上大学之前很少接触科学,直到他走进实验室,看到一个老鼠胚胎在培养皿中生长。这让他大吃一惊。他热爱科学,热爱科学的挑战,热爱科学的疯狂和乐趣。他好奇心强,在智力上无所畏惧。也就是说,正是这种人抓住了这条特殊的第三条轨道。

经常与兰多合作的Wyss-Coray说:“这是非常高风险的。”“大多数人会说,‘血液和大脑有什么关系?这绝对行不通。’”

三年来,维蕾达做了一些小手术,收集证据。很快,他发现老老鼠的脑细胞实际上在激增。他们看起来很棒。

“当一个神经元在一个年老的大脑中诞生时,它(通常)是被揉成一团的,”他握紧拳头说道。“在这些年老的大脑中,它们看起来就像年轻的一样,很漂亮,”他继续说着,伸出了他的手指。这些细胞急切地伸展它们的长卷须,以建立连接——这些突触使学习、记忆、思考以及老年人经常挣扎的其他事情得以进行。

2011年,维尔达发表了一篇论文自然,显示出在联体配对成熟的小鼠长出两到三倍之多新的神经元和往常一样。但更大的飞溅进来自然医学在2014年,他证明了获得年轻血液的途径不仅重塑了老的神经细胞,使它们看起来和反应像年轻的神经元,而且还改善了年老老鼠的学习和记忆。由哈佛大学的Amy Wagers领导的一个小组发表了类似的结果科学同时,支持这两种说法。

赌注和其他在像哥伦比亚大学医学中心的地方很快就显示联体可以改善心脏,骨骼和其他组织的功能。这些团队共同合作,建立真正有资格作为复兴,包括在DNA修饰的变化,基因活化,或蛋白质水平年轻化体特性的工作定义。

作为维莱达抽血,他也收集的血浆,血液去掉,从年轻小鼠,一滴蝇头,小滴的细胞,输成旧的。其效果是一样的,强烈暗示无论魔力,它本身的东西溶解于液体,这标志着一个新的开始一些代码或密钥。

“我想它的方式是,有大量的血液中的信息,”他说。现在,终于,他们可以破解的代码,并希望做对人类有什么他们已经对老鼠所做的工作。


让我们先说一下没有人的缝制人类在一起。我们的免疫系统将冲击力彼此,具有潜在致命后果(可爱的技术术语是parabiotic不和谐).给老年人输年轻血液也不现实;人们可能需要重复治疗,每次治疗都有感染、过敏反应、甚至肺部损伤的风险(输血有时会导致人们知之甚少的免疫反应,破坏肺部内壁)。因为剂量会重启细胞分裂,它也可能引发癌变生长。我们甚至不知道它是否会在人类身上产生想要的结果,也不知道这种转变背后的机制是什么。

尽管如此,那两篇2014年的论文还是激发了很多狂野的野心。兰多接到了一些电话,其中有一些是为年轻肌肤开发灵丹妙药的化妆品公司打来的,也有一些是男性杂志打来的,想知道如何让肌肉恢复活力。一位亿万富翁邀请威斯-科瑞参加奥斯卡派对。(他没有去)“你会得到很多钱,而且没有监督,”维勒达说;那些在人类研究监管松懈的国家拥有财产的人提出了他所谓的“不雅建议”。

尽管几乎没有证据表明异慢性异种共生可以延长寿命,但长寿爱好者们还是热切地讨论了这些发现;即使在啮齿动物中,我们所能确定的是,它能消除一些晚年的衰老。科技界的领袖们也注意到了这一点。亿万富翁创始人彼得·泰尔(Peter Thiel)对这部HBO喜剧的兴趣激发了该剧的一个恰到好处的次要情节硅谷在老龄化巨头需要同时获得抽满血从一个稚气未脱的运动员会议。

与此同时,一个家庭手工业开始出售年轻血浆。大约在2016年,加州的Ambrosia公司提出,作为一项临床试验的一部分,向客户收取8000美元的费用。(到目前为止,该团队尚未在科学文献中发表任何发现。)其他实体和个人也发起了类似的努力,比如一项提议的研究,将向虚弱的老年人收取大量年轻血浆的费用。

这种“治疗性血浆交换”是对某些罕见的自身免疫性疾病和凝血问题的合法治疗,所以这些提供者不必获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)的明确批准,只要他们对自己的治疗方案没有未经证实的健康声明。但是,当然,他们做到了:公司营销的是针对失忆症、心脏病甚至帕金森症患者的福利。FDA在2019年发布了一份严厉的备忘录,遏制了这一趋势。FDA现在正在扮演17世纪教皇的监管角色。

最终,这些项目在真正的目标上没有取得任何进展。真正的目标是将获得的知识转化为一种方便、有效、可预测的形式,比如药片。“每个人都认识到这是一个极其重要的实验,”密切关注异种共生现象的巴克老龄研究研究所(Buck Institute for Research on Aging)首席执行官埃里克·韦尔丁(Eric Verdin)说。“滞后的是:如何转化这些发现?”

插图血液功能于沙漏
欧文根特

最直接的方法是找出老年血液、小鼠和人类中可能被药物阻断的促衰老因子。许多组织已经确定了这些元素。例如,维勒达和他的合作者发现,一种名为CCL11的蛋白质在老年人和老鼠体内增加,并与脑细胞出生减少有关。

另一个显而易见的策略是找出年轻血浆的秘密配方并加以优化。康博伊斯夫妇的研究表明,催产素可能是一种候选激素;Wagers已经鉴定出了GDF11蛋白。联合疗法也在考虑之中;Wyss-Coray创立的生物技术公司正在探索数百种血液传播蛋白的混合物,以治疗各种年龄相关疾病。维勒达是董事会成员。

还有一种可能是,实验中看到的恢复活力的效果不是来自一种神奇的成分,也不是来自十几种甚至上百种化合物的某种组合,而是仅仅因为这个过程稀释了一些积累在旧血液中的未知有害物质。从这个角度来看,对年轻人没有特别的需求:任何形式的血浆替代品都可以。这有点像给你的车换机油。

现在都在加州大学伯克利分校工作的康博伊斯夫妇对此表示怀疑,并正在继续对这一想法进行测试。他们最近的实验发表在杂志上老化用盐水和纯化白蛋白(血浆中的主要蛋白质)的混合物取代了一些老年老鼠一半的血液,成功地使啮齿动物的心脏、肝脏和大脑恢复了活力。他们也在创办一家公司,目标是进行人体临床试验,以确定简单地排出血液是否能帮助解决虚弱和认知能力下降等问题。

在这一点上,对治疗的追求没有令人满意的结局。我们知道,血液确实具有某种炼金术,可以恢复和重塑肉体,或加速其腐烂。但就在这个神秘的核心还在徘徊的时候,维勒达和其他人正忙于一个更大的项目:破解所有其他可能用鲜血书写的密码。


SAUL维莱达IS NOW 40。他那一头浓密的黑发还没有一点灰白。他说话很快,经常开怀大笑,而且通常精力充沛。他看起来还年轻,但已经不是新手了。在加州大学旧金山分校,他现在监督一个小组,推进振兴研究的新时代。它正在研究其他身体系统的变化,比如由锻炼或饮食引起的变化,以找到使时钟倒转的机制——这表明,仅仅年轻并不是青春的唯一源泉。

2013年,维勒达开始了他的实验室,不久之后,他的博士后谢利·范(Shelly Fan)迫不及待地开始了一个有风险的项目。众所周知,锻炼可以减少衰老对大脑的一些影响,增加流向大脑的血液,并促进产生新神经元的少数区域之一的细胞生成。这位初级研究人员想知道来自活跃动物的血浆是否能将这些好处传递给久坐动物,但这需要多年的工作才能找到答案。

维勒达现在是资深科学家了,他担心这位无畏的年轻合作者冒了太大的风险。但他还是同意了。项目开始后不久,霍洛维茨就接手了这些乐高嗅虫的工作。她花了三年时间观察老鼠的衰老,观察它们奔跑,观察它们的记忆和遗忘。她说:“工作时间很长,很累人。”

成熟的小鼠被允许冲刺尽可能他们想要的小练习轮六个星期(这些小动物通常是一个不错的,轻快慢跑)。然后,她收集的血浆,并将其传递到中年沙发土豆等价物。这些老年动物的大脑产生额外的新的神经元,和他们一杆进洞内存测试。该论文发表在科学2020年夏天。

令人惊讶的是,这种影响似乎在肝脏中流动,它增加了几个因素,包括一种叫做GPLD1的酶,这种酶在活跃的老年人中也很丰富。Rando和Wyss-Coray等人发表了类似的研究结果自然代谢;他们发现,从运动的老年老鼠身上提取的血清(血浆中含有凝血因子和血小板)重新启动了负责肌肉修复的系统。

除了锻炼之外,维勒达还采用了一种被称为热量限制的养生法,可以减少20%到30%的食物摄入量。从历史上看,这种做法改善了实验动物与年龄相关的大脑、新陈代谢和心脏功能的下降。在斯坦福大学,兰多的团队正在测试一种高脂肪、低碳水化合物的生酮饮食。其他人则对短期身体压力的影响感兴趣(比如剧烈运动的爆发,或者甚至是小剂量的辐射)。

这个故事最初出现在科普的青年问题。金博宝网址目前用户可以访问整个数字版在这里,或点击这里订阅。

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